病蟲草害每年給農業生產造成了較大的損失，一般通過施用農用化學品來控制其為害。然而，近年來，多種農用化學品因環境和安全等問題先后被禁用或限用，常規農用化學品的數量在減少，有些病蟲草害甚至面臨無藥可治的狀況。另一方面，隨著氣候和環境的變化，不少病蟲草害對常規農用化學品逐漸產生了耐藥性，這使得常規藥劑的藥效大大降低，加大劑量又可能導致殘留和安全等問題。因而，不斷研究和開發廣譜、高效和副作用小的新型農用化學品，對常規產品進行更新換代和補充拓展，對實現農業的可持續發展具有重要意義。
新開發的農用化學品在投放到全球市場之前，一般要向國際標準化組織（ISO）農用化學品通用名技術委員會申請國際通用名。自2018年以來，該委員會先后臨時批準了多種具有全新化學結構的農用化學品，有望為病蟲草害防治提供全新的輪換和治理工具。本文對這些農用化學品新品種的農業應用、合成路線及其開發趨勢進行了梳理分析。
１ 發布的新品種概況
國際標準化組織農用化學品通用名技術委員會于2018年1月至2020年1月間臨時批準并公布了13種新品種的國際英文通用名（表１）。其中，除草劑4種、殺蟲劑3種、殺菌劑2種、殺螨劑2種、殺線蟲劑和硝化抑制劑各1種。值得注意的是，四氯蟲酰胺（tetrachlorantraniliprole）、乙唑螨腈（cyetpyrafen）和氟苯醚酰胺（flubeneteram）為中國自主創制品種，除草劑bixlozone和beflubutamid-Ｍ為新開發的老專利里的化合物。
表１ 2018年1月至2020年1月間ISO公布的農用化學品新品種
２ 新品種的農業應用與合成路線
2.1 除草劑
2.1.1 Bixlozone
Bixlozone是富美實公司在1981年開發的3-異噁唑啉酮類化合物，但在近年才作為選擇性除草劑開發，代號F9600。Bixlozone的作用機理與異噁草松相同，屬于1-脫氧-Ｄ-葡萄糖-5-磷酸酯（DOXP）抑制劑，可苗前或苗后處理以防除水果、蔬菜、棉花、甜菜、油菜、水稻、麥類和豆類等農作物田間的多種禾本科雜草和部分闊葉雜草。該品種同時對抗乙酰乳酸合酶（ALS）的雜草也具有較好的防治效果，且對作物安全。Bixlozone的化學結構及其合成路線（圖1）與異噁草松相似。
圖1 Bixlozone的化學結構及其合成路線
2.1.2 Beflubutamid-M
Beflubutamid-M是日本宇部產業公司（Ube Industries Limited）于1988年公開的酰胺類化合物，后來由德國Sthler Agrochemie GmbH（先后歸屬于科麥農公司和富美實公司）作為選擇性除草劑開發商業化。氟丁酰草胺（beflubutamid）只有(S)-體才具有除草活性，富美實公司對該活性體進行了深入開發，代號F4050。Beflubutamid-M可用于防除谷物田間的闊葉雜草，同樣防效的使用量約比其外消旋體氟丁酰草胺減半，因而大大降低了施用作物和環境的殘留、對非靶標生物的副作用，有望替代氟丁酰草胺成為重要的谷物田除草劑。Beflubutamid-M的化學結構及其合成路線見圖2。
圖2 Beflubutamid-M的化學結構及其合成路線
2.1.3 Tetflupyrolimet
Tetflupyrolimet是杜邦公司于2015年公開的新型苯胺類手性除草劑，后由富美實公司開發，代號F9960。Tetflupyrolimet屬于廣譜苗前苗后處理劑，抑制敏感雜草中二氫磷酸脫氫酶，可有效防除大豆、玉米、小麥和水稻等農作物田間的多種雙子葉雜草。Tetflupyrolimet的化學結構及其合成路線見圖3。
圖3 Tetflupyrolimet的化學結構及其合成路線
２.1.4 Dimesulfazet
Dimesulfazet是日本日產化學公司新開發的磺酰苯胺類選擇性除草劑，代號NC-653。Dimesulfazet屬于廣譜性苗前苗后除草劑，對多種禾本科、莎草科及闊葉雜草均有效，可用于玉米和大豆等作物的苗前封閉處理，以及小麥苗后莖葉處理。Dimesulfazet的化學結構及其合成路線見圖4。
圖4 Dimesulfazet的化學結構及其合成路線
2.2 殺蟲劑
2.2.1 四氯蟲酰胺
四氯蟲酰胺是沈陽化工研究院基于中間體衍生化法開發的新型含吡啶基吡唑的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑，代號SYP-9080。四氯蟲酰胺的化學結構和作用機理與氯蟲苯甲酰胺相似，屬于魚尼丁受體調節劑，可防治多種害蟲，對稻縱卷葉螟、玉米螟和小菜蛾等鱗翅目類害蟲具有超高活性。該殺蟲劑的速效性好、持效期長，對哺乳動物低毒，可廣泛用于水稻、玉米、蔬菜和果樹等農作物。四氯蟲酰胺的化學結構及其合成路線（圖5）與氯蟲苯甲酰胺相似。
圖5 四氯蟲酰胺的化學結構及其合成路線
2.2.2 Isocycloseram
Isocycloseram是先正達公司開發的新型異噁唑啉類殺蟲劑，代號SYN547407。Isocycloseram含有2個手性中心，其化學結構新穎，作用機理尚未見報道。該殺蟲劑對棉葉蟲、小菜蛾、玉米根蟲和煙青蟲等鱗翅目害蟲的蟲卵及幼蟲，以及全蟲態的蚜蟲、煙薊馬和紅蜘蛛等具有較高活性，可用于棉花、蔬菜、水果和玉米等農作物以及煙草等經濟作物。Isocycloseram的化學結構及其合成路線見圖6。
圖6 Isocycloseram的化學結構及其合成路線
２.2.3 Dimpropyridaz
Dimpropyridaz是拜耳公司開發的新型吡唑酰胺類殺蟲劑。該殺蟲劑為含有一個手性中心的外消旋體， 其化學結構新穎，作用機理尚未見報道。Dimpropyridaz對多種無脊椎動物害蟲均有較好防除效果，對全蟲態的蚜蟲有特效，可用于棉花、蔬菜和水果等農作物害蟲防治。Dimpropyridaz的化學結構及其合成路線見圖7。
圖7 Dimpropyridaz的化學結構及其合成路線（X為鹵素等取代基）
２.3 殺螨劑
２.3.1 乙唑螨腈
乙唑螨腈（cyetpyrafen）是沈陽化工研究院基于中間體衍生化法開發的β-酮腈衍生物類殺螨劑，代號SYP-9625。乙唑螨腈的化學結構和作用機理與腈吡螨酯相似，屬于線粒體電子傳遞復合物Ⅱ抑制劑，在靶標害螨體內去酯活化后發揮作用。該殺螨劑屬于負溫度系數殺螨劑，對各個生長階段的葉螨都具有很高活性，優于丁氟螨酯和腈吡螨酯。乙唑螨腈的化學結構及其合成路線見圖８。需注意的是，與腈吡螨酯的化學構型不同，乙唑螨腈為順式結構。
圖8 乙唑螨腈的化學結構及其合成路線
2.3.2 Flupentiofenox
Flupentiofenox是日本組合化學公司開發的新型三氟甲基硫醚類殺螨劑，代號KII-9396。Flupentiofenox為含手性硫原子的外消旋體，其化學結構新穎，作用機制還尚未知。Flupentiofenox在低濃度時對二斑葉螨成蟲和褐飛虱幼蟲具有優異活性，可用于防控水果和蔬菜上的螨蟲、水稻上的飛虱等有害節肢動物。Flupentiofenox的化學結構及其合成路線見圖9。
圖9 Flupentiofenox的化學結構及其合成路線
2.4 殺線蟲劑
Cyclobutrifluram是先正達公司開發的新煙酰胺類專用殺線蟲劑，由(1S,2S)-對映體和(1R,2R)-對映體組成，前者的含量不低于80%。Cyclobutrifluram的化學結構新穎，存在4種晶型，其中B和C為穩定晶型。Cyclobutrifluram可使線蟲幼蟲麻痹并抑制蟲卵，直接施用或種子處理可有效控制黃瓜、番茄、玉米和甜菜等作物上的根結、甜菜胞囊和玉米短體等線蟲。Cyclobutrifluram的化學結構及其合成路線見圖10。
圖10 Cyclobutrifluram的化學結構及其合成路線
2.5 殺菌劑
2.5.1 Fluoxapiprolin
Fluoxapiprolin是拜耳公司新開發的哌啶基噻唑異噁唑啉類殺菌劑，代號BCS-CS55621。Fluoxapiprolin為外消旋體，2個異構體的生物活性相同。該殺菌劑的主體化學結構與氟噻唑吡乙酮基本相同，推測其也為氧化固醇結合蛋白（OSBP）抑制劑，對卵菌綱病原菌如馬鈴薯、葡萄、西紅柿和玉米等農作物的霜霉病和疫病具有卓越防效。Fluoxapiprolin的化學結構及其合成路線見圖11。
圖11 Fluoxapiprolin的化學結構及其合成路線
2.5.2 氟苯醚酰胺
氟苯醚酰胺（flubeneteram）是華中師范大學基于藥效團連接碎片虛擬篩選策略（PFVS）開發的新型琥珀酸脫氫酶抑制劑類吡唑酰胺類殺菌劑，代號Y13149。該殺菌劑具有內吸傳導性，用量較低且與常規的吡唑酰胺類殺菌劑無交互抗性，對紋枯病和白粉病的抑制活性優于噻呋酰胺，氟苯醚酰胺對琥珀酸脫氫酶的抑制活性約是吡噻菌胺的4倍多，對白粉病的活性也優于氯苯醚酰胺，與噻呋酰胺和啶酰菌胺相比較具有一定的成本優勢。此外，氟苯醚酰胺對馬鈴薯晚疫病也有較高防效。氟苯醚酰胺的化學結構及其合成路線見圖12。
圖12 氟苯醚酰胺的化學結構及其合成路線
2.6 硝化抑制劑
Pronitridine是由美國科氏公司于2014年公開報道的新型胍類硝化抑制劑，代號KAS771G77。該硝化抑制劑是近40年來第一個取得美國環保署（EPA）注冊登記的硝化抑制劑，可用作含氨或尿素的氮肥硝化抑制劑，阻止銨態氮氧化為硝酸鹽氮，減少氮肥浸出流失，保持作物根部更多可供吸收的氮肥，提高作物產量，可用于油菜、玉米、棉花、水稻、高粱、玉米和小粒谷類等多種農作物。Pronitridine的3種主要組成物及其合成見圖13。
圖13 Pronitridine的3種主要組成物及其合成路線
3 新農用化學品的開發趨勢分析與展望
新型農用化學品的持續研究開發并投放市場，為農業增產增收及可持續發展提供了重要的保障。隨著食品健康和生態環境對新農藥品種的要求越發嚴格，新品種的開發難度和投入也在劇增。新農用化學品從專利申請到國際通用名獲批的時間間隔可能長達十多年，加上商業化的生產開發、試驗登記和應用推廣則更長。具有潛在全球商業化開發價值的新品種的開發速度在持續放緩，圖14對1988年以來ISO每年公開的農用化學品數量進行了統計比較和趨勢分析�？梢钥吹�，近年來ISO公開的新品種降到了較低水平。
另一方面，同期新農用化學品的開發也呈現出了一些趨勢特點：一是手性和順反異構體等空間構型在新產品開發中的地位凸顯，beflubutamid-M、tetflupyrolimet、isocycloseram、dimpropyridaz、cyclobutrifluram、fluoxapiprolin和乙唑螨腈等品種上都有體現；二是對專利里老化合物的開發引起了關注，有望為新品種的開發上市開辟有效的捷徑；三是螨蟲、線蟲和硝化抑制作用的細分靶標得到了重視，乙唑螨腈、flupentiofenox、cyclobutrifluram和pronitridine等專性品種前景看好；四是中國自主創制品種國際化取得重要進展，2008年以來國際通用名獲批的專利品種數量占到了總數的15%。當然，開發具有新穎化學結構的和獨特作用機制的新品種仍然是農用化學品開發的重要目標。
圖14 1998年以來ISO公布的農用化學品數量的統計比較和趨勢分析（2020年截至1月份）
總的來說，近年來ISO公布的13種農用化學品新品種都具有獨特的化學結構，廣譜、高效且副作用小，具有較好的農業應用和國際市場前景，值得關注與研究。未來，應加強對這些新品種的作用機制和抗性研究，開發基于綜合治理策略的產品組合和應用技術，擴展產品應用范圍，延長產品生命周期。另一方面，不斷優化生產工藝、降低生產和使用成本，甚至進行相關衍生品種的開發，也具有重要的現實意義。
來源：譚海軍. 農藥科學與管理, 2020, (5): 15-25
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