雜草對作物產量的影響明顯，當雜草長至15厘米時，其造成的經濟損失為73歐元/公頃，雜草仍是農民的頭號敵人，除草劑的重要性不言而喻。滅生性除草劑廣泛應用于非耕地、免耕地、水生田、農田作物等除草，對雜草的防除具有重要作用。2014年滅生性除草劑全球銷售額近90億美元，占據除草劑總銷售額的1/3以上，可見其市場地位重要性。

草甘膦和百草枯是滅生性除草劑中最重要的兩個品種，占據了滅生性除草劑絕大部分的市場份額，但目前均遇到了各種問題。

（1）草甘膦由于其優異的殺草活性、廣泛的殺草譜、較低的土壤殘留、較長的控草時間，加上抗除草劑轉基因作物的廣泛種植，使其成為全球銷量第一的除草劑品種。然而，由于長時間大量單一的連續使用草甘膦，雜草的抗性問題己經非常突出。到目前己經公布了有40多種100多個生物的雜草對草甘膦產生抗性。事實上，除了抗性雜草外，還有十多種雜草如馬唐、苘麻、龍葵、蓼、藜等天然就對草甘膦有抗性。我國分別于2006年、2010年報道了小飛蓬、牛筋草對草甘膦產生抗性，尤其是牛筋草已經在我國南方免耕種植區、種植園成為優勢雜草和惡性雜草，其抗性蔓延日趨嚴重，成為難以解決的問題。不同雜草對草甘膦的敏感性有差異，有一些雜草對草甘膦的耐藥能力較強，單一使用草甘膦不能有效防除，對這些雜草的防除是亟待解決的問題。

（2）百草枯對人毒性極大，且無特效解毒藥，口服中毒死亡率極高。目前已被20多個國家禁止或者嚴格限制使用。我國自2016年7月1日停止水劑在國內銷售和使用。百草枯的禁用，留下巨大市場空缺。因此，開發一個新的可以防除抗草甘膦雜草的高效安全滅生性除草劑勢在必行。

（1）創制過程

通過查閱大量資料發現，PPO抑制劑類除草劑抗性報道較少，且活性高亦可作為滅生性除草劑使用，其中尤以含有脲嘧啶官能團的活性突出，如圖１所示的美國尤尼羅伊爾化學公司開發的flupropacil、先正達公司開發的氟丙嘧草酯（butafenacil）、巴斯夫公司開發的苯嘧磺草胺（saflufenacil）等均具有共同的含有脲嘧啶的苯甲酸骨架。

其中苯嘧磺草胺則是該類除草劑的佼佼者，其活性優異，用量極低，被巴斯夫稱為“20多年來開發最成功的新除草劑”，“代表了闊葉雜草防除的新水平”，能夠防除９０余種闊葉雜草，包括一些對三嗪類、草甘膦及乙酰乳酸合成酶抑制劑存在抗性的雜草，在我國登記用于防除柑橘園和非耕地的闊葉雜草。苯嘧磺草胺對抗草甘膦小飛蓬具有較好的防除效果，可替代苯氧類除草劑2,4-D和磺酰脲類除草劑與草甘膦復配，有效降低防治頑固性雜草對草甘膦的使用量，被巴斯夫設定為防治抗草甘膦雜草的重要工具。但是苯嘧磺草胺主要防除闊葉雜草，對禾本科雜草防治效果較差，因此不能有效防除我國境內的抗草甘膦的牛筋草。

近幾年新出現的具有異噁唑啉結構的除草劑如圖２所示的巴斯夫開發的苯唑草酮（topramezone）、韓國化學技術研究所開發的methiozolin、日本組合化學公司開發的砜吡草唑（pyroxasulfone）和fenoxasulfone均具有典型的異噁唑啉官能團，結構新穎，對禾本科雜草活性優異。

課題組在長期的新農藥創制研發過程中，總結出了一種行之有效的新農藥創新方法中間體衍生化方法”，包括直接合成法，替換法，衍生法。其本質是從有機合成的角度出發，利用中間體可進行多種反應的特性，把新藥創制中先導化合物發明的復雜過程簡單化。因為任何一個產品都是由一個或幾個原料或中間體經反應而得。分析苯嘧磺草胺的衍生過程，應該是以2-氯-4-氟甲苯為起始原料，經過氧化成酸，硝化、還原、合環成脲嘧啶結構得到。為了獲得活性優異并能有效防除抗性雜草的全新結構化合物，本研究同樣選用苯嘧磺草胺的初始原料2-氯氟甲苯為起始原料，經過氧化成醛，后經硝化、肟化、成環衍生得到各種不同取代基的異噁唑啉中間體，后經還原、合環成為脲嘧啶結構（圖3）。

首先是結合methiozolin結構合成芐醚結構異噁唑啉環（化合物Ｉ）（圖4），但是除草活性并不突出，意外的是發現其副產（化合物Ｉ'）具有較為優異的活性，在室內對闊葉雜草百日草和苘麻在7.5 g a.i./hm²殺死效果100%。但是后續的田間試驗發現其活性較差，分析原因可能是乙酰酯基不穩定，在室外環境下分解導致活性降低。

為了提高穩定性并保持活性，在設計的化合物時考慮將酯基的位置交換一下，也即Ⅱ類化合物，令人驚奇的是不僅保持了對闊葉雜草的活性，同時發現對禾本科雜草活性同樣優異。這相對于以苯嘧磺草胺為代表的脲嘧啶除草劑來說是突破性進展，因為所有報道的該類除草劑包括苯嘧磺草胺僅對闊葉雜草有效。

后續繼續對該類化合物進行優化研究，通過將酯氨化得到酰胺類化合物Ⅲ，但是活性降低。通過在酯與異噁唑啉環之間插入烷基得到化合物Ｖ，該類化合物基本保持了活性，與Ⅱ類化合物活性相當。通過氧化將異噁唑啉環衍生為異噁唑類化合物Ⅳ，盡管保持了對闊葉雜草的活性，但是對禾本科活性大大降低。結合化合物的合成成本，重點對Ⅱ類化合物進行優化，通過引入不同R₂，最終發現了活性優異，性價比最高的SY-1604。

（2）SY-1604的生物活性

SY-1604室內同等劑量下對闊葉雜草的防效與苯嘧磺草胺相當或略優于，對禾本科雜草活性遠優于苯嘧磺草胺（表1）。

SY-1604的殺草譜明顯比苯嘧磺草胺廣（圖5），且在60 g a.i./hm²時對絕大多數的雜草稗草、狗尾草、異型莎草、水莎草、馬唐、藎草、苘麻、百日草、反枝莧、馬齒莧、蒼耳、龍葵、決明、野西瓜苗以及野大豆防效均高于85％，明顯優于苯嘧磺草胺同等劑量下的防效。

SY-1604對不同葉期的禾本科雜草和闊葉雜草防除效果非常顯著。在30 g a.i./hm²時對4-5葉期的稗草防除效果100%，對5-6葉期的狗尾草防除效果達到85%（表2）。同等劑量下對照藥劑苯嘧磺草胺的防除效果僅分別10%和30%，甚至在120 g a.i./hm²時防除效果也未達到50％。SY-1604在30 g a.i./hm²時對5-6葉期的苘麻和６葉期的百日草的防除效果分別為95%和100%也是略優于苯嘧磺草胺在同等劑量下的防效（表2）

SY-1604可以有效防除對草甘膦產生嚴重抗性的小飛蓬和牛筋草：SY-1604在60 g a.i./hm²對小飛蓬和牛筋草防效分別為98%和80%，而草甘膦在2 400 g a.i./hm²防效僅為25%和50%（表3）。SY-1604對小飛蓬的ED₅₀值為10 g a.i./hm²，而草甘膦鉀鹽僅為2512.8 g a.i./hm²，二者復配使得活性提高１０倍。SY-1604對牛筋草的ED₅₀值為21.3 g a.i./hm²，而草甘膦鉀鹽僅為2494.7 g a.i./hm²，二者復配使得活性提高５倍之多（表4）。因此，SY-1604與草甘膦混用具有明顯的增效作用。

SY-1604在田間試驗中同樣表現出了優異的活性：在遼陽果園的試驗表明（表5）：SY-1604在60 g a.i./hm²時的防除效果優于苯嘧磺草胺在同等劑量下防除效果。蘇家屯梨園的試驗表明（表6）：處理后16天，SY-1604對闊葉雜草和禾本科雜草均有很高的防效，總體防效明顯高于照藥劑苯嘧磺草胺，在６０ g a.i./hm²時的防除效果與草甘膦在1 200 g a.i./hm²時的防除效果相當。

利用巴斯夫引以為傲的超高效除草劑苯嘧磺草胺的關鍵中間體，通過“中間體衍生化方法”進行衍生、優化，最后發現了一個不僅在活性上明顯優于苯嘧磺草胺而且可以有效防除抗草甘膦雜草的全新滅生性除草劑SY-1604，其具有自主知識產權己經相繼申請了中國、阿根廷、澳大利亞、加拿大、美國和巴西專利。SY-1604活性優異，用量低，殺草譜廣，可以同時防除抗草甘膦的牛筋草和小飛蓬，且與草甘膦具有明顯的增效作用，可有效降低草甘膦的使用量，符合國家農藥減量等產業政策。SY-1604急性經口毒性LD₅₀＞5000 mg/kg，是符合國家政策要求的安全、髙效、經濟的除草劑。SY-1604活性得到農藥研發巨頭先正達公司和拜耳公司的高度認可，明確表示其具有全球開發價值。相信SY-1604在不久的將來上市后，必將在抗性雜草治理中起到重要的作用。